Infografica III · Biologia Placentare e cfDNA

Il Confined Placental
Mosaicism (CPM)
come causa di Falsi Positivi

Il cfDNA legge la placenta, non il feto. Quando il mosaicismo è confinato al trofoblasto, il test "vede" un'anomalia che il bambino non ha. A età avanzata, questo rischio si amplifica.

FONTE · SMFM Consult Series #74 (2025) · Malvestiti et al. 2015 · Grati et al. 2017

Cos'è il Confined Placental Mosaicism?

Il CPM è definito come la presenza di una variazione genetica rilevabile nei villi coriali (placenta) ma assente nel tessuto fetale. Origina da errori mitotici post-zigotici nelle cellule trofoblastiche precoci, dopo la separazione tra linea fetale e linea placentare. Poiché il cfDNA circolante deriva quasi esclusivamente dai trofoblasti placentari (citotrofoblasto), qualsiasi mosaicismo cromosomico confinato a questo layer viene "letto" dal test come se fosse presente nel feto.


Il mosaicismo cromosomico è presente in circa 1–2% dei tessuti placentari analizzati ai CVS. Non è una rarità.

CPM per Monosomia X (45,X)
59%
dei casi di 45,X rilevati al NIPT hanno un CPM — non una vera monosomia fetale. Il più alto tasso di CPM tra tutti i cromosomi.
I tre tipi di CPM e il loro impatto sul cfDNA screening
CPM Tipo 1
CITOTROFOBLASTO — ANOMALO (XXY)
MESENCHIMA — NORMALE
⚠ Alta rilevanza per cfDNA
L'anomalia è solo nel citotrofoblasto. Il feto ha cariotipo normale. Questo tipo è il principale responsabile dei falsi positivi al NIPT per SCA.
cfDNA legge l'anomalia → NIPT positivo → feto sano. Falso Positivo tipico.
CPM Tipo 2
CITOTROFOBLASTO — NORMALE
MESENCHIMA — ANOMALO (XXY)
Meno rilevante per cfDNA
L'anomalia è solo nel mesenchima. Il cfDNA deriva dal citotrofoblasto, quindi non rileva questa anomalia placentare.
cfDNA non rileva l'anomalia → NIPT negativo possibile → feto con CPM non rilevato.
CPM Tipo 3
CITOTROFOBLASTO — ANOMALO (XXY)
MESENCHIMA — ANOMALO (XXY)
⚠ Rilevante — alta probabilità di mosaicismo fetale
L'anomalia è in entrambi i layer. È quello con maggiore probabilità di coinvolgere anche il feto (10–15% dei casi di CPM).
cfDNA positivo. Rischio concreto di vera anomalia fetale → Amniocentesi obbligatoria.

Tassi di CPM per cromosoma d'interesse

Trisomia 21
2%
Trisomia 13
alta
45,X (Turner)
59%

Il CPM varia enormemente per cromosoma. Le anomalie del cromosoma X hanno tassi tra i più alti — motivo per cui il PPV del NIPT per SCAs è intrinsecamente più basso.

Mosaicismo fetale reale nei casi di CPM

10–15%
dei casi di CPM mostrano vera anomalia fetale

Nei restanti 85–90% dei CPM, il feto è cromosomicamente normale. Il CPM Tipo 1 (solo citotrofoblasto) ha la minore probabilità di associarsi a mosaicismo fetale reale.

Implicazione diretta: Un NIPT positivo per XXY con CPM come causa non è equivalente a una diagnosi fetale. Solo l'amniocentesi (non la CVS) può escluderlo definitivamente.

Perché il CPM è più rilevante a 41 anni

🧬
Ovociti più anziani
Con l'avanzare dell'età materna, le cellule uovo accumulano errori meiotici. La separazione tra linea trofoblastica e linea embrionale avviene in un contesto cellulare già "compromesso" — aumentando il rischio di errori mitotici post-zigotici.
🔬
Instabilità del trofoblasto
Le cellule trofoblastiche hanno già fisiologicamente un tasso di mosaicismo più alto rispetto alle cellule fetali. In presenza di una cellula uovo con maggiore instabilità cromosomica, questo fenomeno si amplifica nel CPM.
📊
Contesto di rischio cumulativo
A 41 anni la donna è spesso sottoposta a NIPT proprio per il rischio elevato di anomalie età-correlate. Ma questo crea un'aspettativa di alta probabilità pre-test che può portare a sovrastimare il significato del risultato positivo.

Quale test di conferma scegliere dopo NIPT+ per XXY?

⚠ Non preferibile

CVS — Villocentesi

Campiona il tessuto placentare — la stessa fonte del cfDNA. Se il NIPT positivo è causato da un CPM Tipo 1, la CVS in preparato diretto (citotrofoblasto) potrebbe "confermare" l'anomalia placentare senza rivelare nulla sul cariotipo fetale reale. Richiede spesso amniocentesi successiva.

✓ Preferibile — SMFM 2025

Amniocentesi

Campiona il liquido amniotico — derivato principalmente dalle cellule fetali. Bypassa completamente la placenta e il problema del CPM. Per le SCAs con alta prevalenza di CPM (come 45,X e anomalie del cromosoma X), l'amniocentesi è raccomandata come test di conferma di prima scelta.